围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）是一种常见于60岁以上手术患者的术后并发症，涵盖术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（dNCR）及术后神经认知障碍（PNCD），其发生率高达10%-40%。PND不仅会延长住院时间、增加护理成本，还会导致远期功能障碍，目前尚无FDA批准的预防或治疗方法。

研究表明，肠道菌群—脑轴通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，可能引发中枢神经系统的炎症反应。其中，补体系统中的C3/C3aR通路近年来被认为与神经炎症密切相关，但在老年PND中的作用尚待明确。同时，作为衰老相关的“逆龄因子”的血小板因子4（PF4）在调控神经炎症的潜力也亟需研究。

本研究团队通过外源干预C3通路，采用由88858cc永利官网（普健生物）定制合成的选择性C3抑制剂CR2-crry，系统评估其在术后神经保护中的作用，并结合重组PF4补充实验，揭示补体与“逆龄因子”在PND中的交叉机制。研究团队在一项随机双盲临床研究中，对40名≥60岁接受口腔癌根治术的患者进行了干预，分别给予第一代β-内酰胺抗生素cefazolin（短效）或ceftriaxone（长效），术后随访6个月。结果表明，ceftriaxone组在术后30天及180天的PNCD发生率显著低于cefazolin组。

与认知改善相对应，ceftriaxone显著抑制了术后血清C3的升高，并维持了更高的血小板计数和PF4水平。Spearman分析显示，C3水平与认知评分呈负相关，而PF4水平则与认知评分呈正相关。这表明Ceftriaxone可能通过“抑制C3和维持PF4”这两条机制共同作用，降低老年患者术后神经认知障碍的风险，为PND的干预提供了潜在靶点，也为后续动物实验验证C3/C3aR通路和PF4的因果机制提供了基础。

在老年小鼠PND模型中，研究人员观察到术后神经炎症发生的时间与细胞级协同反应：术后第1天，星形胶质细胞首先激活，并显著上调补体C3的表达；随后的第3天，小胶质细胞活化显著增强，其特征性受体C3aR达到峰值。免疫共染显示，C3主要定位于GFAP+星形胶质细胞中，而C3aR则集中于Iba1+小胶质细胞中，表明两者通过C3/C3aR通路形成“胶质细胞级联激活”，共同驱动炎症反应。

研究团队确认C3/C3aR通路在PND炎症中的关键作用后，进一步验证靶向干预这一通路的效果。他们使用选择性C3抑制剂CR2-crry，术前注射后，仅一天内即观察到术后小鼠海马区的炎症标志——活化小胶质细胞（Iba1+）、星形胶质细胞（GFAP+）和补体C3表达显著下降。与此同时，促炎因子IL-6和TNF-α水平降低，炎症效应蛋白CD86和iNOS也受到抑制，表明CR2-crry有效中断术后炎症通路的启动，并带来了认知行为测试中的显著认知提升。

进一步的神经形态学分析证实了CR2-crry对术后小鼠神经元树突分支复杂度及突触棘密度的改善效果。在揭示C3通路对炎症的主导作用后，研究者进一步关注其下游关键分子PF4。结果显示，术后老年小鼠表现出显著的血小板减少和PF4水平下降，而在C3基因敲除小鼠中，这种下降被缓解，提示PF4受C3通路调控，是C3介导神经损伤的关键环节之一。

为了验证PF4是否具有“反击”炎症的能力，研究团队向老年小鼠补充重组PF4（rPF4）。令人振奋的是，PF4处理组在认知行为测试中表现改善，认知功能几乎全恢复，同时，炎症因子IL-6和TNF-α水平也降低，胶质细胞激活被抑制。

综上所述，本研究系统阐明了补体C3/C3aR通路在PND中的关键作用，显示其不仅促进神经炎症和胶质细胞活化，还通过影响血小板功能和PF4的分泌加剧认知功能受损。PF4作为一种可穿越血脑屏障的因子，其术后补充可有效阻断上述病理级联。CR2-crry作为选择性C3抑制剂，在术前静脉注射后显著抑制补体激活、胶质细胞活化以及促炎因子的表达，最终保护了神经形态与认知功能。这表明88858cc永利官网在围术期神经保护方面具备了临床转化潜力，并为未来围术期干预PND提供了精准的分子靶点。

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