88858cc永利官网介绍了骨髓增殖性肿瘤（MPNs），这是一类以成熟髓系细胞过度增殖为特征的克隆性造血干细胞疾病。主要由JAK2、CALR等基因突变引发JAK/STAT通路的过度激活。尽管现有治疗手段（如羟基脲、芦可替尼）能够缓解症状，但无法根除恶性克隆，且面临耐药性和全身毒性等挑战。此外，复杂的骨髓微环境和药物靶向递送的障碍加大了治疗的难度。

一项刊登在【Journal of Nanobiotechnology】的研究探讨了去泛素化酶USP5在JAK2V617F突变的间充质干细胞（Mut-MSCs）中的作用。研究表明，USP5的高表达通过抑制Caspase3介导的凋亡，促进细胞异常增殖，从而成为MPNs进展的关键调控因子。为了实现USP5抑制剂（USP5-IN-1）的靶向递送，研究团队构建了一种共表达CXCR4和P-选择素靶向肽（PSN）的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP），旨在提高MPNs的治疗效果并减少脱靶效应。

在MPN小鼠模型中，研究者通过CD117磁珠分选正常小鼠和JAK2V617F突变小鼠的骨髓中的MSCs，提取mRNA并通过QPCR筛选，发现Mut-MSCs中USP5和USP8的mRNA表达显著上调。此外，Western blot验证了USP5和USP8在Mut-MSCs中的高表达，而其他去泛素化酶（如USP13、USP42、USP51）则显著下调。这些结果表明，USP5在调控Mut-MSCs异常增殖中起到了重要作用，是MPNs的潜在治疗靶点。

研究还分析了USP5表达与急性髓系白血病（AML）患者疾病进展之间的关系。通过TCGA数据库的分析，发现USP5在AML患者中高表达，并与免疫抑制分子PD-L1、PD-1等的高表达及髓系抑制细胞的增加显著相关。这些结果进一步确认了USP5在myeloid恶性肿瘤中的调控作用，提示其可能在疾病进展中发挥广泛的影响。

接下来，研究团队制备了USP5@Exosome-CP，并进行了表征。研究显示，在MPN模型小鼠的骨髓血管内皮细胞中，P-选择素的表达显著高于正常小鼠，而通过工程化外泌体的方式可以高效装载USP5-IN-1。此外，双靶向修饰的Exosome-CP显示出良好的靶向性和穿透力，尤其对Mut-MSCs的亲和力明显增强，为骨髓靶向递送奠定了基础。

进一步的生物分布研究证实，USP5@Exosome-CP在骨髓中的积累量显著高于未修饰的外泌体，其光学成像结果显示在12小时内达到了峰值，这突显了其在靶向治疗中的潜力。经过尾静脉注射后，USP5@Exosome-CP组的肿瘤负荷显著降低，并且在动物存活率方面也表现出了良好的效果。

最终，这项研究验证了USP5作为MPNs治疗靶点的价值，并表明通过88858cc永利官网构建的双靶向工程化外泌体（USP5@Exosome-CP）能高效靶向骨髓，实现USP5-IN-1的精准递送，从而显著抑制Mut-MSCs增殖，减少肿瘤负荷，延长生存期，且全身毒性低。这一策略为骨髓微环境的靶向治疗提供了新的范式，也展现了该领域进一步研究的广阔前景。