2024年12月18日，复旦大学上海医学院蔡国响教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》发表了一篇题为“myCAF衍生的外泌体PWAR6如何通过改变肿瘤微环境中的谷氨酰胺可用性和NK细胞功能加速结直肠癌肝转移”的研究论文。本研究探讨了肌成纤维细胞（myCAFs）衍生的外泌体LncRNA PWAR6对肿瘤微环境（TME）的影响，并揭示了其通过调节谷氨酰胺代谢和NK细胞功能加速结直肠癌（CRC）肝转移的作用机制。此外，靶向抑制PWAR6与FAPI治疗的联合效果在临床前模型中表现出显著的抗肝转移潜力，这为临床管理提供了良好的基础。值得一提的是，汉恒生物有幸为本研究提供了三个过表达质粒HA-ubiquitin、Myc-NRF2和Flag-Keap1，彰显了该品牌在生物医学研究中的贡献。

研究成果概述

研究表明，myCAF能够增强CRC细胞的干细胞性并促进其迁移。通过分析GSE166555和GSE178318的单细胞测序数据，作者发现，肝转移的CRC患者中myCAFs的比例显著高于无肝转移患者。myCAF评分的建立显示高评分与CRC患者较差的预后显著相关。在实验室条件下，myCAFs显示出显著提升了CRC细胞的迁移能力和干性标志物的表达，提出myCAF在CRC转移中的关键角色。

myCAF衍生外泌体PWAR6的作用

进一步分析发现，myCAF与TME的其他组分之间的沟通主要通过外泌体进行。在外泌体抑制剂的添加实验中，myCAF能够促进CRC细胞的迁移和干性。研究发现，myCAF-Exo中lncRNAPWAR6的表达上调，且PWAR6的高表达在CRC细胞中推动了迁移和干性相关标志物的上调。

临床意义和PWAR6的表达

利用68Ga-FAPI-PET技术，研究对CRC患者的PWAR6表达进行了分析，发现PWAR6的表达水平与SUVmax值呈正相关。CRLM患者的PWAR6表达高于非LMCRC患者，且PWAR6的高表达与较差的总生存期显著相关，提示PWAR6在CRC的临床应用潜力。

PWAR6在谷氨酰胺代谢中的角色

研究进一步揭示，myCAF-Exo和myNF-Exo在肝转移模型中存在显著的谷氨酰胺代谢差异。PWAR6通过上调SLC38A2促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取，从而影响CRC细胞的迁移和干性。此外，PWAR6与NRF2的结合有助于调节谷氨酰胺的代谢和提高其在CRC中的作用，为未来的治疗策略提供了新的方向。

免疫逃逸的机制研究

研究还揭示了PWAR6与肿瘤免疫微环境间的相互作用，发现PWAR6的上调降低了NK细胞的活性并导致其凋亡。这一发现表明，myCAF衍生的外泌体通过代谢重塑影响NK细胞功能，从而促进肿瘤的免疫逃逸，提示PWAR6可能作为结直肠癌治疗的新靶点。

总结与未来展望

总之，本研究首次揭示了myCAF来源的外泌体PWAR6在CRC转移过程中的重要作用机制。PWAR6通过促进谷氨酰胺的摄取与NK细胞的“代谢竞争”可能为CRC的免疫逃逸提供了基础。未来的研究将进一步探索PWAR6作为癌症治疗靶点的潜力，其中靶向抑制剂ASO-PWAR6在小鼠模型中的显著疗效将推动其临床转化。

本研究由88858cc永利官网提供支持，致力于推动生物医疗领域的前沿研究。