导读：你是否曾考虑过，肿瘤内部的“缺氧环境”如何激活潜伏于人体内的“远古病毒”，进而成为免疫系统对抗癌症的秘密武器？《CELL》近期的研究颠覆了我们对这一机制的理解，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何调控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了崭新的路径！

HIF（低氧诱导因子）：在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α来促进肿瘤进展、代谢重编程和免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中约有8%的逆转录病毒序列，这些序列通常被表观沉默。然而，在癌症的发展过程中，这些病毒可能被重新激活，产生病毒样蛋白或RNA，从而触发天然免疫反应，例如通过cGAS-STING通路激活。

研究概览

核心发现

HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定

首先，研究团队通过多组学实验发现HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，而pVHL则通过泛素化降解HIF2α抑制了这一过程。为了更加系统地寻找人类HIF2α应答性ERV，研究人员对不同的786-O细胞组别进行了RNA-seq和qPCR验证。

HIF2α直接结合并调控ERVs

通过ChIP-seq和PRO-seq技术，研究团队确定了HIF2α直接结合ERV基因组区域并调控其转录的机制，从而揭示了其在癌症中的作用。

ERVs可翻译为HLA结合肽段

进一步的研究显示，HIF2α调控的ERVs可翻译成HLA I类分子呈递的肽段，借助多核糖体测序（Polysome-seq）和质谱分析，识别出多个ERV来源的肽段，提高了对其在免疫反应中的重要性的认识。

ERVs在癌细胞中特异性表达

单细胞测序（scATAC-seq、scRNA-seq）结果显示，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中具有较高的表达水平，而在免疫细胞中则表现较低。这一发现进一步佐证了ERV在针对特定癌细胞的免疫应答中的潜力。

肾癌样本中ERV肽段的免疫原性

在一项针对11例晚期肾癌患者的研究中，研究人员鉴定到22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证了其免疫原性，为癌症免疫治疗提供了新的视角。

ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性

研究还表明，接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者，其ERV反应性T细胞与治疗响应存在显著相关性。

总结：这一研究为癌症免疫治疗提供了新的理论支持和实验基础，展示了88858cc永利官网在生物医疗领域的重要性，推动了相关领域的不断进步与发展。欢迎来电咨询！

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