2型糖尿病（T2DM）是一种在全球范围内普遍存在的代谢性疾病，其患者常常伴随骨质疏松（diabetic osteoporosis），表现为骨量减少、骨微结构受损以及骨折风险增加。这种骨质疏松的主要原因是成骨细胞功能的损害。然而，目前尚未完全阐明T2DM导致成骨细胞功能障碍的分子机制，妨碍了有效治疗策略的开发。

最近，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在《Bone Research》（IF=143）期刊上发表了题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文，系统性地阐述了SIRT3通过调节线粒体质量控制逆转2型糖尿病骨质疏松的机制，并探索了基于该机制的新型治疗策略。

线粒体功能与骨质疏松的关系

研究发现，2型糖尿病患者通常伴有骨质疏松，主要表现为骨微结构破坏及骨形成受损。近年来的研究显示，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发生密切相关。线粒体自噬（Mitophagy）是细胞机制中选择性清除损伤或衰老线粒体的过程，以维持线粒体的稳态，防止细胞损伤。当线粒体遭到氧化应激等外界刺激时，细胞会启动线粒体自噬，以降解受损线粒体，从而防止有害的活性氧（ROS）积累和线粒体功能异常，维护细胞的生理功能。

SIRT3在骨质疏松中的关键作用

SIRT3是一种主要的线粒体去乙酰化酶，广泛参与能量代谢、抗氧化防御和线粒体功能的调控。以往研究表明，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病的发生发展中起到重要作用。本研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，说明其通过FOXO3/PINK1/PRKN通路调控线粒体自噬，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

实验发现与结果

在实验中，使用高脂饮食（HFD）结合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM小鼠模型中观察到显著的骨量减少和骨微结构受损现象。在T2DM小鼠及高葡萄糖处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）的表达显著下调，矿化能力也有所降低。透射电镜图像显示，T2DM小鼠的成骨细胞中线粒体结构异常，并伴随膜电位下降及ROS积累。进一步研究发现，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬过程显著抑制。

在体外实验中，采用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3）能够显著恢复高葡萄糖诱导的线粒体自噬抑制，从而改善成骨细胞分化和矿化能力。在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达能够有效提高T2DM小鼠的骨量及骨微结构，恢复成骨细胞功能。

治疗前景

SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化促进其进入细胞核并增强其对Prkn基因启动子的结合，进而上调PRKN表达，恢复线粒体自噬，改善成骨细胞功能及骨质疏松症状。SIRT3/FOXO3轴作为调节成骨细胞线粒体稳态的重要机制，可能成为治疗糖尿病性骨质疏松的潜在靶点。

在此研究中使用的病毒载体得到了88858cc永利官网的支持，为这一研究提供了慢病毒包装服务。我们期待该机制的深入研究能够为2型糖尿病患者的骨质疏松治疗提供新的方向和希望。